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行业新闻
HLA介绍

一、HLA概念

主要组织相容性复合体( Major Histocompatibility Complex,MHC) 是一组编码主要组织相容性抗原的基因群的统称。在脊椎动物中,从鱼类到人类都存在结构与功能相似的主要组织相容性复合体(MHC)遗传区域,如小鼠的MHC是H-2,猪的MHC是SLA。而人的MHC是人白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen, HLA),位于第6号染色体断臂6p21.31区,长3600kb。


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HLA复合物是由许多基因组成的,可以大致分为三类:I类,II类和III类。参与抗原呈递和相关免疫应答的两种主要类型的MHC分子是I类和II类分子。HLA-I类包含HLA-A、-B、-C;HLA-II类包含HLA-DR、-DQ、-DP。


二、HLA命名方法

自2010年4月,HLA命名委员会开始使用冒号命名法(下图)。


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三、HLA分子的组织分布、结构

经典HLA I类分子(HLA-A, HLA-B, HLA-C)和Ⅱ类分子(HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP)以糖蛋白形式表达在细胞膜表面,HLA Ⅲ类分子则以可溶性形式存在于血浆中。

经典的HLA I类基因(HLA-A、-B、-C)在大部分的有核细胞表面表达。I类分子表达量最高的是淋巴细胞,一个细胞可含5e5分子,约占膜蛋白的1%。其中Mφ、DC及中性粒细胞高表达HLA I类分子。

经典的HLA II类基因(HLA-DR、-DQ、-DP)主要在抗原呈递细胞上表达,如Mφ、DC、成熟B细胞。此外激活的T细胞及激活的单核细胞表面也表达经典的II类分子。


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I类分子重链(α链)由3个细胞外结构域(即α1、α2和α3)、跨膜区和胞质区三部分组成。α3结构域与免疫球蛋白恒定区结构域同源,与CD8+ T细胞表面的CD8分子相结合。

Ⅱ类分子的α链和β链各自均有2个胞外结构域(α1、α2和β1、β2)、跨膜序列和胞内段。α2、β2结构域与I类分子的α3结构域相似,与CD4+ T细胞表面的CD4分子相结合。


四、HLA分子的主要功能

经典HLA分子最基本的功能是与内源性抗原肽(I类分子)和外源性抗原肽(Ⅱ类分子)结合,以肽-MHC复合物的形式表达在抗原提呈细胞和靶细胞的表面,被CD4+或CD8+ T细胞识别后启动适应性免疫应答。


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HLA-I类分子呈递由细胞溶质蛋白质降解而产生的肽至细胞表面,在细胞表面这些肽段可被CD8+ T细胞识别。HLA-Ⅱ类分子呈递由内吞/内噬蛋白降解而产生的肽至细胞表面,即主要呈现外源蛋白质降解的肽,在细胞表面这些肽段可被CD4+ T细胞识别。


五、HLA与肿瘤免疫治疗有什么关系

Chowell, D. et al.在2018年发表了“Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockadeimmunotherapy”,研究发现肿瘤患者的HLA分型会影响其接受免疫检查点(ICI)抑制治疗的疗效。


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图:具有HLA-I杂合且无位点缺失的患者比具有HLA-I杂合且至少存在一个位点缺失的免疫疗效好


该研究还发现一些HLA-B44超型等位基因与接受ICIs治疗的黑色素瘤患者的存活率提高有关。


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图:具有HLA-B44等位基因[HLA-B44(+)]的患者与无HLA-B44等位基因[HLA-B44(-)]的患者存活比较分析


Rodig SJ. et al.在2018年的报告中也显示,HLA表达缺失可能会影响ICI的反应(下图)。研究结果显示,高肿瘤特异性MHC-I类表达对抗CTLA-4治疗的反应至关重要,但对抗PD-1或免疫联合治疗无效;而肿瘤特异性MHC-II类表达与抗PD-1疗法反应较优效有关,但对抗-CTLA-4或免疫联合治疗无效。


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CheckMate 069中MHC-I和MHC-II数据总结


患者特异性HLA基因型以及在肿瘤中的体系突变均影响ICI治疗临床结果,HLA的因素可在未来临床试验设计中考虑进去。


参考文献

(1) Chowell D, Morris LGT, Grigg CM. et al. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockadeimmunotherapy.[J] Science. 2018 Feb 2;359(6375):582-587.

(2) Rodig SJ, Gusenleitner D, Jackson DG. et al. MHC proteins confer differential sensitivity to CTLA-4 and PD-1 blockade in untreated metastaticmelanoma. [J] Sci Transl Med. 2018 Jul 18;10(450).

(3) 周光炎. 免疫学原理[M]科学出版社. 2018. 94-110.


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